一例获得性FV缺乏症JBO竞博被成功救治这个罕见病为何容易被漏诊？

　　JBO竞博获得性FV（V因子）缺乏症（AFVD），发病率极低，每年每百万人中有0.023至0.09人JBO竞博。Hideo Wada等2021年报道确诊获得性FV抑制剂152例，大出血发生率为48.7%，其中肌肉或皮下出血发生率为11.3%。死亡率为14.8%，主要死因是大出血和感染，致死性出血以颅内出血和胃肠道出血最为常见。我们救治1例患在感染及抗生素的应用等诱因下，获得性凝血FV抑制剂导致FV缺乏致多处皮下血肿，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)显著延长，测凝血FV 活性0.5%，FV抑制剂：512BU。以控制止血、清除抑制剂等措施的成功救治过程。

　　男，84岁，摔倒后左侧额面部皮下出血伴有凝血异常，由社区卫生中心转至我院急诊治疗。患者2022年12月29日发热、咳嗽，测新冠抗原呈阳性，自行口服头孢克洛和左氧氟沙星、布洛芬等对症治疗，1月11日气喘加重，肺部CT提示肺炎合并少量胸水，血凝常规及TEG、PLT均为正常。入院后给予头孢曲松+左氧氟沙星联合抗炎、同时给予喘定、地米、低分子肝素治疗，1月25日病情好转，抗炎改为头孢克洛口服。1月26日晚不慎摔倒致左侧额面部皮下出血，1月28日发现血凝异常，给予Vk止血治疗无效。1月31日转至我院急诊，查血凝常规：PT 98.3s PT-INR 10.46s APTT140s TT17.0s Fig 4.29g/L DD 1.39mg/L，血常规：Hb 91g/L，RBC 2.64，PLT 167，BNP 839.3ng/L，新型冠状病毒总抗体：701.97（1.0COI）。停用抗血小板、抗凝治疗，给予Vk止血、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物补充替代治疗至2月6日，皮下出血加重及血凝血异常仍无改善。既往有COPD、HBP、CAD、Af、HF，OMI，PCI术后6年、贫血病史。长期吸入布地格福、口服氯吡格雷、硝苯地平、诺欣妥、托拉噻咪、螺内酯、二家双胍、甲钴胺、琥珀酸亚铁缓释片、骨化三醇软胶囊、叶酸片综合治疗。实验室检查肝、肾功能、电解质正常。结合凝血酶时间正常，血栓弹性图示凝血延长（图1）。血凝实验的临床表型提示存在凝血因子缺乏或者凝血因子抑制物。

　　2月8日收入病房进进一步诊治，检查肿瘤、风湿、类风湿、血管炎指标均为阴性。抗心磷脂抗体(aCL)、抗β2糖蛋白-1抗体（β2-GPI）、狼疮抗凝物（LA）、抗磷脂酰丝氨酸抗体（aPS/PT）均为阴性。血清蛋白电泳未见异常。同时做正浆实验提示即刻与2h都不能被纠正（祥见表1），怀疑本患者凝血异常是产生凝血因子抑制物。凝血因子检测显示，因子V活性显著下降至0.5%且其他一些因子II、 VII、VIII、IX、 X、XI、XII活性减少（见表2）。

　　以临床实践得知检测到最低凝血因子往往是致病因子，即FV缺乏，由凝血瀑布得知，FV缺乏可导致PT、APTT延长的凝血异常临床表型，且高浓度获得性FV抑制剂也会导致检测其他凝血因子活性的假性减少3。随后检测凝血FV抑制剂滴度512U（Bethesda)，确诊本例患者是获得性FV抑制剂导致FV缺乏。为少减少皮下血肿和清除FV抑制剂，给予新鲜冰冻血浆和甲强龙、低剂量环磷酰胺治疗。2月11日，左臂出现皮下血肿，第二天血肿明显加重，影响静脉回流，手、前臂肿胀。且躯干有多处皮下出血（详见图2）。2月14日加用单采浓缩血小板联合丙种球蛋白治疗，2月17日左臂皮下血肿明显吸收，2月22日出血及凝血异常也逐渐改善（详见表3）。2月28日出院，残留皮下瘀斑，继续口服30mg/d，以后每周减5mg。3月27日FV抗体未检出，随访至今未再出血。

　　FV又称促凝素或不稳定因子，是由肝脏合成的一种非酶促凝蛋白，在凝血级联中起着至关重要的作用，80%在血液循环中，20%在血小板或巨核细胞的a颗粒中。值得注意的是它具有促/抗凝作用的双面性（Janus face），在血栓调节蛋白存在下，凝血酶激活蛋白C，进而由APC介导在PS的作用下抑制FVa辅因子凝血活性和灭活FVIIIa 。FV缺乏症，也称为Owren病或副血友病，是Paul Owren在1943年首次发现，可以是先天性或获得性，是一种罕见的出血疾病，也有一小部分则有血栓形成。

　　既往多为术中暴露牛凝血酶所致，现在由于人重组凝血的应用，由肿瘤(22%)、自身免疫性疾病(10%)、抗生素使用(42%)、外科手术(31%)、感染性疾病(31%)和这些因素的混合(23%)引发的病例明显增加。其中，最常见的相关疾病是使用抗生素，如β-内酰胺类、氨基糖苷类(特别是链霉素)、头孢菌素类、四环素类和氟喹诺酮类。也有报道，当抗生素是病因时，预后相对较好。有时候FV抑制剂的产生有多种诱因，如本例患者无应用牛凝血酶、输血史，新冠感染（SARS-COV2）后、长期应用头孢曲松和左氧氟沙星，且存在先天性FV缺乏，很难确定哪一个是致病因素，但我们高度怀疑抗生素在本例AFVD起到了关键作用，所以入院后我们停止抗生的应用。关于COVID-19引起获得性FV缺乏也有报道，但定因果关系尚不能确定，也有COVID后引起获得性FX缺乏的报道。此外输血、妊娠JBO竞博、结核病、类天疱疮、获得性免疫缺陷综合征也与抗体产生有关。

　　血凝常规监测凝血障碍是常用的筛查方法之一，实践工作中发现其有常见的临床表型。本例患者无肝病、无抗凝药口服史，风湿免疫、肿瘤指标及APSJBO竞博、抗磷脂酰丝氨酸抗体（aPS/PT）均为阴性。血清蛋白电泳未见异常。2.11-2.18血凝常规及TEG结果均为正常。2.28日发现PT、APTT不凝，且TT、Fig正常，入急诊后给予VK、FFP、冷沉淀、PCC等治疗凝血无改善（详见表3）。提示病变在凝血共同通路，FII、FV、FX减少或者FV和FVIII联合减少；立即做混合纠正试验，即刻与2h均不能纠正（详见表1），提示存在II、V、X抑制物11。行凝血因子检测提示：FV活性：0.5%，应做平行实验明确。在临床实践中发现检测最低凝血因子往往是致病因子，且vWF正常，FVIII、FIX、FX活性基本一致（2.5-2.8%）（详见表2），高度怀疑是FV抑制剂，行检测凝血FV抑制剂滴度512 U（Bethesda)，从而确诊获得性FV抑制剂。由于凝血因子/抑制剂检测，是基于APTT/PT试验，高滴度获得性FV抑制剂不仅导致检测其他凝血因子活性的假性减少（详见表2），也会导致其他凝血因子抑制剂的假性升高。

　　获得性FV抑制剂的治疗没有标准治疗方案，多为个案报道及综述评价。治疗分为控制出血和清除抑制剂，控制出血及使用频率：维生素K（24.0%）,补充替代治疗（60.7%）：新鲜冰冻血浆（FFP）(56.0%)、血小板（26.0）、血浆置换（10.0%0、 活化VII因子(6.0%)、 凝血酶原复合物(PPCC)(6.0%)、全血（4.7%）、冷淀或纤维蛋白浓缩物（2.7%）。清除抑制及使用频率：免疫抑制剂治疗（74.7%）：类固醇（62.7%）、环磷酰胺（26.0%）、静注丙种球蛋白（IVIG）（19.3%）、利妥昔单抗（8.0%）、环孢霉素（7.3%）、其他（8.0%）。无症状者也密切可以观察。目前可用的凝血因子浓缩物很难绕过FV抑制剂，出血很难控制，使用FFP和PPCC治疗成功率较低，20%的FV存在于血小板的α颗粒中,不容易被破坏，认为输注血小板是特别有效，据报道其成功率为35%-71%。IVIG和PE也证明有效快速降低抑制剂，成功率分别为60%和53%。单独使用类固醇或与其他免疫抑制剂联合治疗，抑制抗体的成功率为63%，缓解率为76%。也有报道称，抗体水平与出血程度或临床症状无关。这与血小板内残存FV及抗体能否中和血小板内FV有关。本例患者在皮下血肿急性加重的情况下，给予血小板联合IVIG治疗能快速止血、降低抑制剂。因为IVIG结合保护性受体FcRn，加速致病性IgG分解代谢,与糖皮质激素下调FcRn信使RNA的表达有明显的协同作用。

　　获得性FV缺乏症为罕见病，容易误诊、漏诊，给诊断和治疗带来挑战。由肿瘤、自身免疫性疾病、抗生素使用、手术、感染性疾病和这些因素的混合引发的病例明显增加。临床对出于出血合并凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间显著延长，凝血酶时间、纤维蛋白原正常时要高度考虑FV缺乏的可能性。提高对获得性FV缺乏症诊断意识，及早治疗，提高救治的成功率。“让罕见被看见，让关怀更早些” 增进对罕见病的了解和关注，关心关爱罕见病患者及其家庭，为健康中国和健康上海建设贡献点滴之力。