JBO竞博治疗肺癌转移的新方法华中科技大学同济医学院最新研究

　　JBO竞博导读：肿瘤转移的特征是肿瘤细胞扩散到新的部位，导致继发性肿瘤的形成，转移过程中，恶性细胞具有迁移性和侵袭性，从原发肿瘤向外扩散JBO竞博，通过血管或淋巴内渗进入血液循环。

　　人们对肿瘤转移已进行了广泛研究，但对其病理机制仍知之甚少，在治疗肿瘤转移方面很大程度上会失败。肿瘤转移的特征是肿瘤细胞扩散到新的部位，导致形成继发性肿瘤。大约0.2%的循环肿瘤细胞(ctc)可逃避免疫监视并浸润到血管系统中，转移到身体其他部位。然而传播的肿瘤细胞需要一个新的微环境，从迁移模式转变为增殖模式，进而引发大规模扩散。MBD2是一种解读DNA甲基组编码信息的“阅读器”，研究发现MBD2参与某些类型肿瘤的发展，但其对肿瘤转移的确切影响尚不明确。

　　越来越多的证据表明上皮-间质转化(EMT)在肿瘤转移中起核心作用。EMT是一种重要的形态学变化，会导致上皮细胞转化为细长的成纤维细胞表型。受EMT影响的癌细胞表现出增强的运动性和侵袭性，并加速向远端部位扩散。靶向TGF-β1已被证明是抑制肿瘤转移的有效治疗策略。但其不良反应远大于治疗效果，限制了其临床应用。

　　DNA甲基化是一种表观遗传修饰，对哺乳动物细胞活性和胚胎发育至关重要。最近的研究表明，DNA甲基化在EMT过程中也起着至关重要的作用。鉴于DNA甲基化的整体抑制总是伴随严重副作用，因此抑制DNA甲基化的策略不能应用于临床环境中。然而DNA甲基组编码的信息由甲基CpG结合域(MBD)蛋白家族如MBD1至4和甲基CpG结合蛋白2 (MeCP2)读取。特别是MBD2具有最高的结合活性，缺乏MBD2的小鼠可以存活和生育，而生理活性没有明显缺陷。因此，MBD2可能是抗肿瘤转移的可行靶点，而且没有明显副作用。事实上，人们抑制认为改变MBD2表达会影响小鼠癌细胞系和人类癌细胞异种移植模型的肿瘤产生，但其对肿瘤转移的影响尚未说明。

　　肺癌(特别是非小细胞肺癌)是世界范围内癌症造成相关死亡的罪魁祸首之一，而肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌中最常见的亚型，因此研究人员首先检测了69例LUAD患者肺样本中的MBD2表达。相邻正常组织样本与LUAD组织样本间MBD2 mRNA含量无显著差异(图A)。在LUAD肿瘤组织和匹配的邻近非肿瘤组织中也发现了类似的表达模式。为探讨MBD2对LUAD的功能影响，研究人员评估了MBD2表达与LUAD患者临床病理特征之间的关系。首先观察到MBD2在肿瘤中的表达与性别(图B)、吸烟史(图C)或肿瘤分化程度(图D)无关。同样，研究人员也没有发现MBD2在不同肿瘤分期之间的表达有显著差异(图E)。与此形成鲜明对比的是，淋巴或远处转移的肿瘤表现出明显高于原位肿瘤的MBD2表达(图F, G)。根据人类蛋白图谱数据库，MBD2的高水平表达与LUAD患者的不良预后相关(图H)。为了进一步确认上述结果，我们检查了收集的LUAD样本。总的来说，这些数据支持MBD2可能参与LUAD进展过程中的肿瘤转移。

　　接下来进行了Transwell试验评估MBD2对多种癌细胞系迁移和侵袭的影响，还对小鼠黑色素瘤B16F10细胞进行了研究，发现了类似结果，MBD2 siRNA显著抑制TGF-β1诱导的MBD2表达，并且MBD2 siRNA对TGF-β1诱导的迁移、侵袭和EMT减弱表现出高效抑制作用，综合来看研究人员的数据表明了MBD2会增强EMT，通过EMT促进癌细胞迁移和侵袭，从而促进肿瘤转移。

　　研究在人类患者和动物模型中进行了研究表明了MBD2对肿瘤转移的影响，最终证明了MBD2表达与LUAD患者肿瘤转移之间的关联。此外，体外研究证实MBD2参与调节TGF-β1诱导的多种肿瘤细胞的迁移、侵袭和EMT。从机制上讲，MBD2选择性地结合DDB2启动子内甲基化的CpG DNA，从而抑制易导致肿瘤转移的DDB2表达。因此，使用携带MBD2 siRNA的脂质体可以抑制肿瘤在肺部的转移。

　　研究人员在研究中获取了确凿证据表明肺腺癌(LUAD)患者在淋巴或远处转移阶段的特征就是MBD2的表达增强。机制上，MBD2选择性地结合损伤特异性DNA结合蛋白2 导致肿瘤转移。研究结果表明MBD2很有希望成为肿瘤转移预后标志物，研究人员的数据不仅为肿瘤转移的发病机制提供了见解，而且还证明了MBD2 siRNA脂质体可能是临床治疗肿瘤转移的可行方法。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导JBO竞博，请至正规医院就诊。